هیستوپلاسموزیس

هیستوپلاسموزیس یک بیماری گرانولوماتوز شایعی است که توسط قارچ هیستوپلاسما کپسولاتوم ایجاد می شود.

هیستوپلاسما کپسولاتوم جزو قارچهای دوشکلی حرارتی می باشد. در بافت انسان و حیوان به فرم سلولهای مخمری جوانه دار دیده می شود. تاکنون دو واریته از این ارگانیسم شناسایی شده است که عبارتند از: واریته کپسولاتوم و واریته دوبوزی.

واریته دوبوزی عامل هیستوپلاسموزیس در افریقا می باشد. فرم کپکی دو واریته از یکدیگر قابل افتراق نیستند، اما فرم انگلی آنها متفاوت است بطوریکه مخمرهای بافتی واریته دوبوزی بزرگتر و دیواره ضخیمتری نسبت به واریته کپسولاتوم دارند.

زیستگاه اصلی ارگانیسم خاک می باشد و بیشتر در خاکهای آلوده به فضولات پرندگان و خفاش یافت می شود. برخلاف خفاش ها، پرندگان با هیستوپلاسما عفونی نمی شوند و مدفوع پرندگان بعنوان ماده مغذی برای ارگانیسم های موجود در خاک مطرح است.

نمونه های خاک آلوده به فضولات پرندگان حداقل بمدت 10 سال نسبت به این قارچ آلوده می مانند. خفاشها قادرند ارگانیسم را با مدفوع خود دفع کنند و بدین ترتیب در انتشار ارگانیسم به نواحی دورتر تأثیرگذار هستند.

استنشاق اسپورهای قارچ معمول ترین راه انتقال عفونت به انسان است. دوره انکوباسیون بیماری 1 تا 3 هفته است. در موارد عفونت مجدد، دوره انکوباسیون کوتاهتر (4 تا 7 روز) می شود.

مهمترین فاکتور عفونت زایی هیستوپلاسما کپسولاتوم تماس محیطی با اسپورهای قارچ است. عفونت زایی به فاکتورهایی از قبیل آلودگی محیطی، فعالیتهای پرمخاطره و تماس با خاک و میزان گرد و غبار بستگی دارد. تماس طولانی مدت با مقادیر بالای آلودگی معمولاً  با بیماریهای شدیدتر ریوی همراه است. برخی از اشکال هیستوپلاسموزیس تحت شرایط خاصی ایجاد می شوند، بعنوان مثال؛ هیستوپلاسموزیس مزمن ریوی در بیماران مبتلا به آمفیزیم شایعتر است و بیماریهای منتشره در بیماران نقص ایمنی سلولی نظیر بیماران ایدزی، گیرندگان پیوند، بدخیمی های خونی و مصرف داروهای کورتیکوستروئیدی دیده می شود. میزان مرگ و میر بیماری در افراد سرکوب شده ایمنی بیشتر است.

پس از ظهور بیماری ایدز، هیستوپلاسموزیس بعنوان یکی از مهمترین بیماریهای فرصت طلب در نواحی آندمیک مطرح شد. در اپیدمیهای اولیه ایدز حدود 5 درصد افراد ایدزی در ایالات متحده به هیستوپلاسموزیس دچار می شدند.

عقیده براین است که بیماران ایدزی مبتلا به هیستوپلاسموزیس در نواحی غیرآندمیک افرادی هستند که قبلا در نواحی آندمیک به این قارچ مبتلا شده اند و بدنبال بروز ایدز عفونت قبلی آن ها مجدداً فعال شده است. اخیراً با اصلاح پروسه های درمانی بیماران ایدزی و با استفاده از داروهای مؤثر ضد رتروویروسی، انسیدانس هیستوپلاسموزیس کاهش یافته است.

قارچ شناسی هیستوپلاسماکپسولاتوم:

1-در دمای زیر 30درجه سانتی گراد در طبیعت :

-قارچ رشته ای سفید مایل به قهوه ای

-دارای ماکروکونیدیا (8-16µ)

-دارای میکروکونیدیا (2-5µ)

2-در دمای بدن میزبان یا محیط کشت 37 ردجه:سلول های جوانه دار با قطر 2-5µ

عوامل مؤثر بر رشد قارچ :

1-حضور نیتروژن (خاک حاوی کود پرندگان) 2-حرارت 22-29 درجه سانتی گراد 3- رطوبت 87-67%

علائم

 90%فاقد علامت یا علائم خفیف و 10% بیماری ریوی مزمن و پیشرفته یا عفونت سیستمیک حاد.

هیستوپلاسموزیس حاد ریوی علائم

حدود 5 درصد افرادی که با اسپورهای قارچ مواجه می شوند دارای علایم بالینی هستند. با این حال در تماس با مقادیر بالای اسپور قارچی بیماریهای شدید و تظاهرات بالینی حاد پس از یک دوره انکوباسیون 1 تا 3 هفته ای در 50 تا 100 درصد افراد مشاهده می شود.

علایم بیماری غیراختصاصی و شبیه آنفلوآنزا می باشد و بصورت تب با درجات بالا، سردرد، سرفه های خشک، درد عضلانی، درد سینه، کاهش اشتها و تهوع تظاهرمی کند. تعداد کمی از بیماران آرتریت غیرعفونی یا درد مفصلی همراه با اریتما ندوزا یا اریتما مولتی فرم نشان می دهند. بسیاری از بیماران پس از 3 هفته بهبودیافته و علایم بیماری ناپدید می گردد ولی تهوع و ضعف ممکن است تا ماهها همراه بیمار باشد.

در بررسیهای رادیولوژی انفیلتراسیون ندولار منتشر مشاهده می شود، همچنین بزرگی غدد لنفاوی و تراوش پلوری ممکن است دیده شود. ضایعات انفیلتراسیون پس از چند ماه بهبود یافته و کلسیفیه می گردد. با التیام ضایعات انفیلتراسیون موضعی امکان تشکیل هیستوپلاسموما وجود دارد.

عفونت مجدد، بیماری مشابهی ایجاد می کند ولی دوره انکوباسیون خیلی کوتاهتری (کمتر از 1 هفته) دارد. در این بیماران بطور ناگهانی علایم سردرد، بی حالی، تب و سرفه ظاهر می شود، البته شدت علایم کمتر و دوره کوتاهتری نسبت به عفونت اولیه دارد. یافته های رادیولوژی مشابه عفونت اولیه است. بیماری بدون درمان بهبود می یابد.

بدنبال استنشاق عوامل عفونت زا، ارگانیسم به آلوئول ها و فضای بین سلولی راه یافته، سپس به مجاری و گره های لنفاوی گسترش پیدا می کند. در برخی از بیماران، بزرگ شدن غدد لنفاوی مدیاستن منجر به انسداد برونشی، تراشه یا مری می گردد. علائمی نظیر سرفه، درد سینه، هموپتزی می تواند موید mediastinitis گرانولوماتوز باشد. در اغلب موارد علایم بیماری خفیف بوده و بهبود خودبخود حاصل می شود.

5 تا10 درصد هیستوپلاسموزیس حاد منجر به پریکادیت می شود که در نتیجه پاسخهای التهابی به عفونت بوجود می آید. چنین بیمارانی به عوامل ضدالتهابی غیراستروئیدی بخوبی پاسخ می دهند و نیازی به داروهای ضد قارچی نیست.

بیماریهای حاد و لوکالیزه ریوی معمولاً  نیاز به درمان ضد قارچی ندارند و طی چند هفته خودبخود بهبود می یابند. درصورتیکه علامت تب بیش از 3  هفته پایدار باشد، دلیلی بر عفونت پیشرونده و منتشر تلقی می گردد. در افرادی که بیش از 1 ماه علایم بالینی را نشان می دهند، درمان با ایتراکونازول انجام می گیرد.

بیمارانی که فرم شدیدتری از بیماری را دارند ممکن است دچار هیپوکسی شده و نیاز به تنفس کمکی داشته باشند. درصورت عدم درمان، سیر بهبودی رضایت بخش نبوده و ممکن است منجر به مرگ شود. در موارد شدید بیماری از آمفوتریسین b بعنوان داروی انتخابی استفاده می شود. همچنین می توان از فرمولاسیون لیپیدی دارو استفاده نمود. در زمان ترخیص بیمار از بیمارستان، درمان ایتراکونازول بمدت 12 هفته ادامه می یابد. افرادی که نیاز به بستری شدن ندارند با همان دارو بمدت 6 تا 12 هفته درمان می شوند. نقش کورتیکوستروئید در درمان هیستوپلاسموزیس ریوی نامعلوم است، اما پردنیزولون می تواند مفید واقع شود.

در موارد هیستوپلاسموزیس مدیاستن شدید انسدادی از آمفوتریسین b استفاده می شود و می توان در زمان ترخیص بیمار، ایتراکونازول خوراکی تجویز نمود. در بیمارانی که علایم خفیف تا متوسط بالینی را بمدت بیش از یک ماه نشان می دهند، ایتراکونازول استفاده می گردد. در موارد انسداد هوایی می توان از پردنیزولون استفاده نمود. درصورتیکه علایم انسدادی ادامه داشته و با مصرف داروهای ضدقارچی برطرف نشود، از درمان جراحی برای برداشت توده انسدادی بهره می جویند.

هیستوپلاسموزیس مزمن ریوی

این بیماری سیر آهسته ای داشته و اغلب در افراد میانسال با بیماریهای زمینه ای ریوی مشاهده می شود. بیماری بصورت پنومونی گذرا بروز می کند که گاهی بدون درمان بهبود می یابد، اما اغلب فیبروزه شده و با تخریب بافت ریوی حفراتی تشکیل می گردد. درصورت عدم درمان و بخاطر نارسایی تنفسی احتمال مرگ وجود دارد. علایم پنومونی بصورت سرفه های خلط دار، تب، کاهش وزن، بی حالی، عرق شبانه و درد سینه می باشد. در تصاویر رادیولوژی انفیلتراسیون بینابینی در لوب فوقانی مشاهده می شود.

در بیش از 30 درصد بیماران هموپتزی وجود دارد. حفرات ریوی با دیواره (بیش از 3 میلیمتر) موید عفونت پایدار است. ضایعات لوب راست بیشتر از لوب چپ است ولی در 25 درصد موارد، ضایعات دوطرفه بوجود می آید. تراوش پلوری شایع نیست اما ضخیم شدن جدار پلوری در نزدیک ضایعات در بیش از50 درصد بیماران مشاهده می شود.

همه بیماران هیستوپلاسموزیس مزمن ریوی نیاز به درمان دارند. ایتراکونازول داروی انتخابی برای این شکل از بیماری می باشد. در موارد نارسایی تنفسی، ضعف عمومی و بیماری شدید که نیاز به بستری شدن دارد، از آمفوتریسین b استفاده می گردد. اگر درمان ایتراکونازول حداقل بمدت 12 هفته موفقیت آمیز نباشد، آمفوتریسین b جایگزین می گردد.

تأثیر درمانی فلوکونازول نسبت به ایتراکونازول یا آمفوتریسین b کمتر است و در موارد جایگزینی با دوز بالاتری تجویز می شود. همچنین می توان از کتوکونازول خوراکی استفاده نمود، اما بیماران تحمل کمتری نسبت به این دارو نشان می دهند.

عفونت منتشر

هرچند موارد منتشر، پیشرونده نبوده و تنها بصورت گرانولومهای کلسیفیه درکبد و طحال تظاهر می کند. فرم منتشره هیستوپلاسموزیس به میزان 1 در2000 مورد و اغلب در افراد مسن و افراد مبتلا به نواقص ایمنی سلولی مشاهده می شود.

هیستوپلاسموزیس منتشر حاد درصورت عدم درمان طی چند هفته منجر به مرگ می شود و معمولاً  نوزادان و افراد سرکوب شده ایمنی را گرفتار می سازد. هیستوپلاسموزیس منتشر مزمن طیف وسیعی از ارگانهای بدن را درگیر می کند. همه اشکال منتشر بیماری نیاز به درمان دارند.

در افراد طبیعی بیماری سیر آهسته و مزمنی دارد و تصاویر رادیولوژی طبیعی است. درگیری کبد شایع است ولی بزرگ شدن کبد و طحال به مانند بیماریهای حاد کبدی قابل توجه نیست. درگیری غده فوق کلیه نیز شایع است. بیش از 60 درصد بیماریهای مزمن، زخمهای موکوسی و بیشتر در نواحی دهان و حلق تولید می کنند. اکثر بیماران یک ضایعه منفرد دارند که در ابتدا فاقد درد است. ضایعات جلدی نادر بوده تنها در10 درصد بیماران مشاهده می شود.

درگیری سیستم اعصاب مرکزی در 5 تا20 درصد هیستوپلاسموزیس منتشر مزمن دیده می شود. بیماری بصورت مننژیت مزمن یا ضایعات مغزی موضعی تظاهر می کند. سردرد شایعترین علامت بالینی در مننژیت است.

سایر علایم بیماری عبارتند از: تب، سردرد، گیجی و نواقص عصبی موضعی. در تصاویر سی تی اسکن و mri ضایعات در حال رشد منفرد یا چندتایی مشاهده می شود. مایع مغزی نخاعی غیرطبیعی بوده و غلظت پروتئین بالا، گلوکز پایین و افزایش متوسطی در تعداد لنفوسیتها وجود دارد. در حدود 25 تا50 درصد موارد، ارگانیسم از مایع مغزی نخاعی جداسازی می شود.

همچنین امکان بروز آندوکاردیت و زخمهای مخاطی در دستگاه گوارش وجود دارد. در بیماریهای نوزادی و کودکان درگیری استخوان و مفصل نیز گزارش می شود.

هیستوپلاسموزیس منتشر حاد در نوزادان و افراد سرکوب شده ایمنی با علایم؛ تب بالا، بی حالی، درد عضلانی، بی اشتهایی و کاهش وزن همراه است. طحال و کبد بزرگ شده و آزمایشهای کبدی غیرطبیعی و کم خونی شایع است. تصاویر رادیولوژی طبیعی بوده و یا بصورت انفیلتراسیون منتشر دیده می شود. ضایعات مخاطی نسبت به فرم آهسته بیماری کمتر محسوس است.

در بیماران ایدزی، هیستوپلاسموزیس منتشر با ضعف شدید ایمنی مرتبط است. در اکثر بیماران شمارش لنفوسیتی tcd4+ کمتر از 75 سلول در هر میکرولیتر است و علایم غیراختصاصی نظیر تب و کاهش وزن وجود دارد. بیش از 25 درصد بیماران بزرگی کبد و طحال، آنمی، لکوپنی و ترومبوسیتوپنی بروز می دهند. ضایعات مخاطی نادر بوده و در 15 تا20 درصد بیماران ایجاد می شود. حدود 30 درصد بیماران ایدزی تصاویر رادیولوژی طبیعی دارند، اما در50  درصد موارد، انفیلتراسیون بینابینی منتشر تظاهر می کند. 10 تا20 درصد درگیری سیستم عصبی مرکزی بصورت مننژیت و ضایعات موضعی مغزی گزارش می شود.

10 تا20 درصد بیماران ایدزی مبتلا به هیستوپلاسموزیس منتشر، عوارضی شبیه سندرم شوک سپتیک با علایمی نظیر؛ تب بالا، هیپوتانسیون، نارسایی کلیوی و کبدی، نارسایی تنفسی و انعقاد منتشر عروقی را نشان می دهند. میزان مرگ و میر این فرم از بیماری بالا است.

کلیه موارد منتشر هیستوپلاسموزیس نیاز به درمان ضدقارچی دارند. آمفوتریسین b بعنوان داروی انتخابی مطرح است. اکثر بیماران به آمفوتریسین b پاسخ مطلوبی نشان می دهند، سپس می توان ایتراکونازول خوراکی را جایگزین نمود. افراد طبیعی مبتلا به هیستوپلاسموزیس خفیف و بدون درگیری مننژی با ایتراکونازول خوراکی درمان می شوند، همچنین استفاده از فلوکونازول یا کتوکونازول مجاز است.

درمان هیستوپلاسموزیس منتشر در بیماران ایدزی دشوار است. رژیم درمانی بصورت 12 هفته درمان با دوز بالا جهت برطرف کردن علایم بیماری و درمان نگهدارنده بمدت طولانی برای جلوگیری از عود مجدد بیماری تجویز می شود.

در موارد شدید از آمفوتریسینb بهره می جویند و موارد خفیف بیماری یا جهت جلوگیری از عود بیماری ایتراکونازول بکار می رود. فلوکونازول بعنوان داروی جایگزین، برای افرادی که قادر به دریافت ایتراکونازول نیستند، مطرح می باشد.

توصیه می شود کلیه بیمارانی که بطور موفق درمان شده اند و علایم بالینی آنها ناپدید گردیده است، از داروی نگهدارنده بمدت طولانی استفاده نمایند. ایتراکونازول خوراکی بعنوان داروی نگهدارنده مطرح است. آمفوتریسین b داروی جایگزین است ولی بخوبی ایتراکونازول تحمل نمی شود. همچنین می توان از فلوکونازول بعنوان داروی جایگزین استفاده نمود. هرچند با بکارگیری داروهای ضد رتروویرسی جدید خطر عود مجدد هیستوپلاسموزیس در بیماران ایدزی که شمارش لمفوسیتی بیش از 100 سلول در هر میکرولیتر دارند، کمتر شده است ولی قطع درمان نگهدارنده در این بیماران توصیه نمی شود.

درمان مناسبی برای هیستوپلاسموزیس مننژیتی مشخص نشده است، ولی بدلیل پیش آگهی ضعیف بیماری حداکثر دوز درمانی قابل تحمل توصیه می شود. آمفوتریسین b داروی انتخابی بوده و بمدت 3 تا 4 ماه با دوز کامل مصرف می شود، سپس از فلوکونازول بمدت 9 تا 12 ماه جهت جلوگیری از عود بیماری استفاده می شود.

در موارد عود بیماری که علیرغم درمان نگهدارنده بروز می کند، از آمفوتریسین b بصورت intrathecal یا inthraventricalor استفاده می گردد، ولی این روش درمانی نتایج ضعیفی دارد و توصیه نمی شود، مگر آنکه کلیه روشهای درمانی روتین با شکست مواجه شود.

گزارشهای اندکی از موفقیت درمانی ضایعات مغزی با استفاده از آمفوتریسین b وجود دارد، درصورت بهبود نسبی ایتراکونازول خوراکی جایگزین آن می شود.

هیستوپلاسموزیس افریقایی

تظاهرات بالینی هیستوپلاسما کپسولاتوم واریته دوبوزی با علایم مربوط به هیستوپلاسما کپسولاتوم واریته کپسولاتوم تا حدودی متفاوت است. بیماری سیر آهسته ای دارد و پوست و استخوان شایعترین نقاط درگیری هستند. در موارد منتشر، کبد و طحال یا سایر ارگانها گرفتار شده و در صورت عدم درمان کشنده می باشد.

در هیستوپلاسموزیس افریقایی ضایعات جلدی شایع است، ضایعات ندولی نادر بوده و اغلب ضایعات پاپولار چندتایی در تنه و صورت ایجاد می شود. ضایعات پاپولار و ندولار در نهایت بزرگ شده و زخمی می گردند. حدود 30 درصد بیماران به استئومیلیت گرفتارمی شوند. ضایعات چندتایی در استخوان مهره ها، دنده ها، استخوان جمجمه و استخوانهای دراز بوجود می آید. این ضایعات بدون درد هستند. با درگیری مفاصل، علایم آرتریت بروز می کند و امکان گرفتاری بافت نرم اطراف ضایعه و تشکیل آبسه های زیرجلدی نیز وجود دارد. اغلب این ضایعات سینوسهای تخلیه کننده دارند.

مخزن

 کود و مواد دفعی پرندگان و خفاش-روده خفاش (زخم های روده خفاش محل تکثیر مخمر است)

*معمولا در پرندگان ایجاد عفونت نمیکند

پیشگیری

اجتناب از تماس با اسپورهای قارچی در مناطق آندمیک کار بسیار دشواری است، ولی می توان با نظافت و مراقبتهای لازم از تماس با مقادیر زیاد اسپورهای قارچی محفوظ ماند. اگر مکانهای آلوده تخریب می شوند، استفاده از وسایل ایمنی شخصی از قبیل ماسک برای کارگران الزامی است، همچنین قبل از تخریب ساختمانی یا نظافت می توان با آب پاشی و مرطوب کردن محیط از میزان گرد و غبار کاست.

بیماران پرمخاطره از قبیل افراد سرکوب شده ایمنی که مستعد ابتلا به بیماری هستند باید از محیط های بالقوه آلوده نظیر؛ غارها و محیط زندگی پرندگان دوری کنند. همچنین این افراد باید از فعالیتهای ساختمانی و سایر کارهایی که احتمال تماس با اسپورهای قارچ را افزایش می دهند، اجتناب نمایند و اگر این کار امکان پذیر نباشد، باید از وسایل ایمنی نظیر ماسک استفاده کنند.

برای حذف یا کاهش عفونتهای هیستوپلاسما کپسولاتوم می توان از گندزداها استفاده نمود. محلول 3 درصد فرمالین بطور مؤثر در پاکسازی محیط های آلوده استفاده می شود. استفاده از فرمالین هزینه بر است، اما در موارد خطرناک کاربرد آن الزامی به نظر می رسد. عفونت زدایی مکانهای زندگی خفاشها امکان پذیر نیست و این عوامل می توانند محیط را دوباره آلوده کنند.

گزارشهایی از تأثیر درمان پروفیلاکسی با ایتراکونازول خوراکی در پیشگیری از عفونت در بیماران ایدزی وجود دارد، ولی بدلیل هزینه بالای دارو و احتمال بروز مقاومت های دارویی، پروفیلاکسی دارویی توصیه نمی شود. با این حال در بیماران ایدزی ساکن در مناطق آندمیک، که سقوط شمارش لمفوسیتی tcd4+ به کمتر از 100 سلول در هر میکرولیتر می رسد، خطر عفونت هیستوپلاسموزیس بالا بوده و درمان پروفیلاکسی توصیه می گردد. فلوکونازول جایگزین قابل قبول و مناسبی در این مورد نمی باشد.